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..化学治疗 |
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。化学治疗的目的在于消灭尽可能多的白血病细胞群或控制其大量增殖 , 以解除因白血病细胞浸润而引起的各种临床表现 , 并为正常造血功能恢复提供有利条件。目前常用化疗药物一般都有抑制造血功能等副作用 , 所以化疗方案及剂量必须个体化 , 根据白血病的类型 , 病程进度和患者客观条件而定。同时加强各种支持疗法 , 以防治出血和感染 , 保证化疗的顺利进行。白血病的治疗过程分为两阶段。第一阶段称为诱导缓解 阶段。因为白血病患者发病时体内约有 lO ll — 1 0 12 以上白血病细胞 , 化学治疗首先要求完全缓解 (CR), 即临床症状及体征消失 , 血象正常 , 骨髓造血功能恢复到正常而原始细胞 <5% 。完全缓解 后体内尚可残留有 10 8 -, 10 9 白血病细胞 , 为了延长缓解期 , 不致复发 , 还需积极继续治疗 , 此为第二阶段 , 称为缓解后继续治疗或维持缓解治疗 , 包括间歇应用原诱导缓解方案或更为强烈的方案 , 进一步杀灭残留的白血病细胞 , 以达到强化、巩固疗效的目的。 此时尚需进行中枢神经系统白血病的预防和治疗。 一 旦白血病复发 , 则需重复给予诱导缓解 , 称为再诱导。白血病复发大多在骨髓 , 但也可在髓外 , 如中枢神经系统、 睾 丸等 , 但最终在髓内复发。
。抗白血病药物与一般抗肿瘤药物相似 , 分为烧化剂、抗代谢药、 DNA 插入性药物以及有丝分裂抑制剂等。①细胞周期非特异性药物 (CCNSA) 对增殖周期内和周期外的细胞均能起杀伤作用 , 如卡莫司汀 (BeNU) 、洛莫司汀 (CCNU) 及三尖杉醋碱等 ; ②细胞周期特异性药物 (CCSA) 仅对增殖周期中的细胞有杀伤作用 , 如环磷酷胶、阿霉素、柔红霉素、 泼尼松等 ; ③细胞周期一期特异性药物 (CCPSA) 对细胞周期中某一特定期起作用的 , 如作用于 S 期的 药物阿糖胞昔、 6 疏嘌呤 、甲氨蝶 呤 、 羟基脲 , 作用于 M 期的药物长春新碱。 CCPSA 常呈顺序依赖性 , 即同样药物、同 一 剂量 , 按不同顺序应用时 , 可发挥更大的疗效和 ( 或 ) 毒性 , 因此要注意方案中用药顺序。作用于不同周期的化疗药物联合应用 , 以增强药物的协同作用。绝大多数抗白血病药物对周期中的细胞有效 , 而对休止期 (Go 期 ) 细胞常无作用。因此 , 休止期白血病细胞常是复发的根源。
。1. 急性非淋巴细胞白血病的化学治疗现今对初治 ANLL 的目的 , 不仅是为了取得完全缓解 , 而且应争取长期无病存活。过去 , 80% 左右的 60 岁以 下的 AML 病人可获得完全缓解 (CR), 约 40% 长期生存 , 这主要是在良好的支持疗法下应用更大强度化疗的结果。具体方案 :
。(1) 诱导缓解治疗 : 标准 DA 方案 : 即阿糖胞昔 (Ara-c) 十柔红霉素 (DNR) , 为现今较肯定的标准诱导缓解方案 , 已被广泛采用 , 其 CR 率为 53% - 84% 。剂量和用法 : ① Ara-c - 次持续静滴的作用大于一日分两次静滴 , 但前者胃肠道反应大 ; ② Ara-c 100mg/ (m 2 . d) X 缸子与 DNR45mg/(m 2 . d) X d1- 3 。上述标准 DA 方案应争取一疗程即缓解 , 如二个疗程仍未缓解 , 称为原发耐药 , 应更换其他方案。与 DA 有关的诱导缓解方案尚有下列几种 ( 表 14-2-1) : ① AA 方案 , 疗效与 DA 相似 , 但阿霉素引起的蒙古膜炎、胃肠毒性及继发感染机会较多。② IDA +ARA-C 方案 : IDA 脂溶性高 , 细胞摄取多 , 可诱导更多的 DNA 单链断裂 , 其代谢产物亦具有活性 , 且半衰期长 , 作用优于柔红霉素 , 尤在年轻患者 , 但骨髓抑制明显。年轻患者可作为第一线药物。 （ 3）DAC 方案 : 依托泊 苷（即 VP-16) 与柔红霉素及阿糖胞昔有协同作用 , 55 岁以下患者缓解期较 DA 为 长。④ MA 方案 : 米托惠眼是第二代惠环类药物 , 对于多药耐药 ( 肌 IDR) 的白血病优于 DNR 。 HA 方案即三尖杉与高三尖杉醋碱 + 阿糖胞苦 : HA3-7 方案的 CR 率为 67.74% , 较 HOAP 缓解所需 日期为短。与 DA 相似 , HA 可作为第一线治疗方案。
。中等或大剂量阿糖胞昔 （ ARA-C) : 由于一系列 研究显示 HiDAC 对于复发和耐药的白血病患者有 效 , 一些试验研究了 HiDAC 在诱导化疗中的作用。例如在 ALSG 的研究中 , ARA-ClOOmg/m2 q12h dl7, DNR 50mg/Cm2 . d), dl-3 。与标准 DA 比较 , CR 并未提高 , 却增加了血液学毒性和髓外毒性 ( 恶 心、呕吐和眼科毒性 ) HiDAC 组的 DFS 有提高 , 但 os 并无增加。所以不宜作一般病例的诱导缓解方案 , 对老年者疗效更差。
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表 14-2-1 几种成人急性非淋巴细胞性白血病诱导缓解方案 |
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方案名 |
药物名 |
用药时间 |
剂量与用法 |
备 |
注 |
DA3-7 |
柔红霉素 |
第 1 至第 3 日 |
45mg/m 2 , iv, qd |
CR58% |
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阿糖胞昔 |
第 1 至第 7 日 |
100mg/m 2 , iv, qd |
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柔红霉素 |
第 1 至第 3 日 |
50mg/m 2 , iv, qd |
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DAT |
阿糖胞昔 |
第 1 至第 7 日 |
100mg/m 2 , iv, q12d |
CR67% |
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6 硫代鸟瞟岭 |
第 1 至第 7 日 |
100mg/m 2 , po, q12d |
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AA |
阿霉素 |
第 1 至第 3 日 |
50mg/m 2 , iv, qd |
CR50% |
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阿糖胞昔 |
第 1 至第 7 日 |
100mg/m 2 , iv, qd |
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IDA 十 Ara- |
去甲氧基柔红霉素 |
第 1 至第 3 日 |
12mg/m 2 , iv, qd |
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C |
阿糖胞昔 |
第 4 至第 10 日 |
120mg/m 2 , iv q12h |
CR80.3% |
DAC |
柔红霉素 |
第 1 至第 3 日 |
50mg/m 2 , iv |
CR59% |
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阿糖胞昔 |
第 1 至第 7 日 |
100mg/ 时 , 持续静滴 |
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依托泊昔 CVP-16) |
第 1 至第 7 日 |
75mg/m 2 , iv, qd |
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三尖杉醋碱 |
第 1 至第 3 日 |
3--5mg/ 次 , iv gtt, qd |
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HA |
阿糖胞昔 |
第 1 至第 7 日 |
150mg 持续静滴 |
CR70.5% |
HOAP |
三尖杉醋碱 |
第 1 至第 5 或 7 日 |
2--5mg/ 次 , iv gtt, qd |
CR60.1% |
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长春新碱 |
第 1 天 |
2mg, iv |
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阿糖胞昔 |
第 1 至第 5 或 7 日 |
150mg/d, iv gtt |
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泼尼松 |
第 1 至第 5 或 7 日 |
40 --50mg 分次口服 |
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诱导分化治疗
全反式维甲酸 : 维甲酸是维生素 A 的代谢产物 , 通过细胞受体而发挥作用 , 可能系改变细胞膜介导而 诱导分化。对于急性早幼粒细胞白血病 (M3 ) 初治病例 , 完全缓解率为 85%_90% , 复治者 , 完全缓 解率为 70%; 全反式维甲酸治疗 M3 一般不诱发弥散血管内凝血。本药缺点是仅对 M3 有效 , 而且不能用作维持治疗。维甲酸诱导缓解成功后 , 如不加用其 他化疗 , 3_4 月后几乎都复发。 M3 伴白细胞增多 者 , 可合用小剂量三尖杉治疗。维甲酸成人用量每 30_45mg/m2 为宜。上海瑞金医院研究发现 , 全反式维甲酸 10mg 一日三次也可达完全缓解。其优点是减少了患者因使用 ATRA 所出现的高白细胞状态。
副作用 : 皮肤教膜干燥、消化道反应、肝功能损害及良性颅内压增高等。全反式维甲酸对 M3 的诱导分化 是急性白血病治疗上的一个突破 , 为恶性肿瘤治疗开辟了一条新的途径。
小剂量阿糖胞昔 : 常用的小剂量阿糖胞昔 10_ 20mg/m2, q12h, 皮下注射 , 15 _ 21 天为一疗程。 适用于老年 ANLL 患者、由骨髓增生异常综合征转 化而为急性白血病者、继发性急性白血病者。小剂量 阿糖胞昔被认为有诱导分化作用 , 但尚不能排除其细胞毒作用 , 很可能诱导分化是次要的。
。小剂量高三尖杉醋碱 : 体外实验证实三尖杉有诱导 HL-60 细胞向巨噬细胞分化现象。在临床是否也 有肯定的诱导分化作用 , 尚待进一步证实。1 α , 25- 二连胆骨化醇 ( 钙三醇 ) : 是维生素 A 的代谢产物。体外实验 , 该药对 HL60 可诱导分化 为单核与巨噬细胞。临床用于白血病治疗尚处实验阶段。
。(2) 急性非淋巴细胞白血病缓解后治疗 : 几乎所有在诱导化疗后 CR 的患者都存在残留病变而可能导 致复发。 ANLL 患者 CR 后 , 不用维持治疗 , 中位缓解期为 4 个月。为预防复发 , 可采用小剂量维持治疗 , 强化巩固治疗或与异体或自体骨髓移植或干细胞移植相结合的骨髓清除治疗。目前由于小剂量维持治疗仅使 CR 时间延长 , 而 os 无 差异 , 故欧美各国对 AML 的维持治疗的应用已越来越少。近代主张以标准或更强烈的巩固治疗 , 例如原方案巩固 4-6 疗程 ; 以中或大剂量阿糖胞昔治疗 ; 与诱导药物无交叉耐药 性的药物如米托惠酿、依托泊昔、氨苯叮咬等组成的联合方案早期强化 2-3 个疗程。缓解后治疗时间为 1 年左右。 M3 用维甲酸缓解后 , 应以维甲酸与化疗交替维持巩固 , 或 ASz03 、维甲酸与化疗交替使用 , 以防复发。 关于 A_ 与 03 的临床应用
适应证 : ①初治 APL; ② ATRA 或联合化疗无效的难治或复发性 APL; ③可能耐受或不宜应用 ATAR 及联合化疗的 APL; ④ APL 完全缓解后的巩 固维持治疗 ; ⑤伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型 白血病及 MDS 等。禁忌证 : ①病人有非白血病本身所致的严重肝、 肾功能障碍 ; ②用 ASz03 巩固治疗中复发者 ; ③有 碑中毒表现者。
用法及疗效 : 用法 , 成人用 0.1%ASz03 注射液 10ml 稀释于 5% 葡萄糖或生理盐水 250- 500ml 中静 滴 3-4 小时 , 每日一次 ; 儿童按体表面积 6 mg/m 2 计量。 4 周为一个疗程 , 每疗程间可间隔 5-7 天 , 亦可连续应用 , 连用 2 个疗程未达缓解为无效。应用 ASz03 过程中 , 如出现 WEC ≤50X 10 9 /L, 则可单采 臼细胞或事先加用适量的是基服或惠环类药物预防。 上海瑞金医院用低剂量 ASz03 ( 即每天 5ml) 治疗 APL 复发者 , 与常规剂量相比 , CR 率及细胞遗传学 转阴率相同。疗效 : 对初治 APL 的 CR73.33% 、 PR16.67% 、 NR10% ; 复发难治者 CR 、 PR 、 NR 分 别为 52.38% 、 11. 90% 及 36.72% 。
。(3) 难治或复发性 ANLL 的治疗 : 所谓难治性 白血病标准有 : ①经标准化疗二疗程而未缓解 ; ②第 一次 CR6 个月内复发 ; ③第 一 次缓解后 6 个月以上复发而用原诱导缓解方案治疗无效者 ; ④二次或多次 复发者。这类白血病大多对化疗药物有耐药 , 也可能 由于白血病细胞过度快速增生 , 超过化疗对其杀伤作用。对难治、复发性 ANLL 的治疗策略 , 首先应选 择与原用药物元交叉耐药的药物 , 以组成新的治疗方案。如疾病仍未缓解 , 必须采用与常规药物作用机制 迥然不同的抗白血病新药 , 如氨苯丫叮、米托惠醋、 大剂量 Ara-c 、 IDA 等。 MA 治疗复发的病人再次缓 解率为 50%-60% , 第 一 次和第二次复发缓解后接受 Allo-BMT 的无病生存率在 30% 左右。总之 , 凡患者系青年或中年 , 一般情况尚好 , 系复发的早期病 例 , 尽量采用较强烈方案或 CR2 后骨髓移植。高龄患者 , 临床一般情况较差 , 甚至已属疾病晚期 , 只能酌情使用较保守治疗。
。(4) 老年 AML 的治疗 : 老年 AML 定义一般为 年逾 60 岁的白血病患者 . 国外作者认为老年急性白 血病患者的生活质量比缓解甚至比生存更重要。可口服是基服或局部用药以减轻痛苦 , 对 AML 患者小剂 量 Ara-C 皮下注射 , 虽然很少达到 CR, 但延长生存期。
国内欧阳建于 1996 年对 55 例老年白血病进行治疗观察 , 仅用支持治疗 12 例 , 存活期 13 天 , 用单药 化疗 17 例 , 17.6% 达 CR; 联合化疗 21 例 , 38.5% 达 CR, 表明联合化疗的 CR 比单药化疗 CR 高 , 其药物毒性并未增加。但老年白血病治疗率元明显改 善 , 主要是存在预后不佳的因素如一般体质差、 MDR 及 P- 糖蛋白的表达等。 Johnson 、 Stasi 等根据 一般状况、外周血原始细胞计数、肝脾大、核型、年龄及 CD34 的表达等 , 制定了一个评分系统 , 把老年白血病分为低危组、高危组及标危组。对于低危组建 议给予标准化疗并辅以造血因子 , 然后接受标准或减 量的巩固强化治疗 , 其中部分小于 70 岁的有条件者 可接受自体外周血干细胞移植 , 以达到最佳效果。高 危组人群最好是给予支持治疗 , 疾病进展予以姑息治 疗。而标危组患者现认为小剂量 Ara-c 与其他抗白血 病药物如 VP-16 、 MTN 、 6-TG 等联合 , 剂量为标准 剂量的 20 % -60 % , 总有效率达 60%-82% 。 中国癌症医生在线... |
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