腹腔化疗

腹腔化疗具有高选择性区域化疗药代动力学的特点，能在腹腔液内、门静脉血和腹腔淋巴系统中以及肝脏中恒定维持高浓度的抗癌药物，使术中脱落在腹腔内的游离癌细胞或残存的微小癌灶以及腹腔常见复发转移部位浸泡在高浓度的抗癌药液中，直接受抗癌药物的攻击。 Speyer 等发现，抗癌药物经腹腔内注入后数小时，腹腔内的药物浓度为血浆内浓度的 400 倍， Derick 等发现腹腔内用药可使腹腔表面 5-Fu 浓度比血液中浓度高 300 ～ 2 200 倍［ 1 ］。大肠癌术后最常见的复发部位是原发灶附近及其淋巴结，最多见的播散部位是肝脏和腹腔。因此，腹腔局部化疗是控制术后复发及转移的重要手段。　

腹腔消化系恶性肿瘤的治疗分早、中期手术切除及术后配合化疗与晚期化疗。根治性手术后约半数在 5 年内出现局部复发和远处转移。化疗及术后联合化疗在防治复发与转移及提高患者生存率方面取得了一定效果，但过去临床上多采用静脉全身化疗，由于有较明显的毒副作用，病人较难接受或不能完成全部疗程的化疗。如何避免静脉化疗的缺点，而又能提高患者的生存率，一直是国内外学者研究的课题。腹腔化疗（ IPC ）的开展，为其找到了一条较满意的途径。

1 ．肿瘤的复发与转移机制

恶性肿瘤的复发与转移有血液播散、淋巴结转移及直接蔓延与种植三条途径。 Sugarbaker[1] 提出了肿瘤细胞诱陷假说理论，阐明复发与转移的机制分“肿瘤转移”与“肿瘤扩散”两种。术前肿瘤细胞已侵犯到远处组织及播散入血液，虽然进行了无瘤手术，实际上仍不能真正彻底切除所有的肿瘤细胞。而且，创伤后炎性渗出的纤维素在切除部位及受损的腹膜表面形成一种基质，捕获游离的肿瘤细胞，使之逃避宿主防御机制的攻击和全身化疗的作用，加之大量炎性细胞的浸润、成纤维细胞的长入及毛细血管的形成，肿瘤细胞能获得足够营养而迅速增殖，很快长成新的瘤体。按照 Sugarbaker 的理论，恶性肿瘤术后存在潜在复发与转移的可能，有必要在术后进一步治疗。

2 ．腹腔给药的可行性

抗癌药物的给药方式是口服、区域性注射和行全身化疗时的静脉注射。前二者最终经吸收后亦进入血液循环。 IPC 最初用于卵巢癌的术后治疗 [2] ，现已广泛用于腹腔消化系恶性肿瘤的治疗。腹腔给药后，通过表面弥漫直接进入肿瘤结节，并且通过腹膜 - 血浆屏障使药液在腹腔中维持高浓度、长时间的作用。其后，药液经脏层腹膜吸收，经淋巴管及小静脉进入门静脉后入肝 [3 ～ 5] 。韩晓燕等 [6] 利用 5- 氟脲嘧啶（ 5-Fu ）对兔进行了三种方式给药后药物浓度的测定，发现大剂量腹腔给药能使腹腔、门静脉及肝脏存在高浓度药物，而且维持较长时间，以其它两种方式给药则有不同程度差异。腹腔给药后，肝脏药物浓度最高，肾脏浓度最低，静脉给药则肾脏浓度最高。因而腹腔给药能有效治疗肝癌及肿瘤的肝转移。

3 ．腹腔化疗常用药物及药理作用

IPC 用药可单种或多种联合。常用药物有： 5-Fu ，它在细胞内转变为 5- 氟脲嘧啶脱氧核苷酸（ 5F-dUMP ），能影响 DNA 的合成，主要作用于细胞分裂的 S 期；丝裂霉素，能与 DNA 的双链交叉联结，抑制 DNA 复制；卡铂，主要引起 DNA 键间及键内交联，干扰 DNA 合成；顺铂，先将所含氯离子解离后与 DNA 形成单链内两点或链间的交叉联结，破坏 DNA 结构与功能；环磷酰胺，通过与肿瘤细胞 DNA 双螺旋形成交叉联结，破坏 DNA 结构；博莱霉素，通过与肿瘤细胞 DNA 链结合，使 DNA 链断裂。在常用药物中，以 5-Fu 应用最多。

4 ．腹腔化疗的给药方法

自 Jenkin[7] 提出腹腔导管技术后，目前国内外较多采用经导管或普通穿刺给药，但都存在一定并发症。 IPC 可在术前、术中及术后进行。对于术后化疗，由于腹腔内粘连关系，常需取多部位注射给药，否则药液仅局限于注射部位处腹腔而非整个腹腔。 IPC 需要大容量，每次注射量为 1.5 ～ 2.5 L ，药液能均匀分布于整个腹腔，药液保留 24 h 后，多能自行吸收 [8] 。目前较常用的方法是，每周五次给予 5-Fu ，每 2 周一次给予丝裂霉素及卡铂， 1 月为 1 个疗程。为了增强药物的作用，同时抑制肿瘤细胞的损伤修复，破坏肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管，将药液加温至 42 ～ 43 ℃后进行灌注，这一方法已被证明是有效的 [9] 。

5 ．腹腔化疗的疗效

由于腹腔给药的高选择性及区域化疗的药代动力学特点， IPC 及其配合细胞减负荷手术在治疗腹腔消化系恶性肿瘤上取得了较好的效果。国内有报道采用 IPC 治疗进展期胃癌 28 例，总有效率为 46.6 ％ [10] ，中晚期大肠癌 32 例，近斯有效率达 87.5%[11] 。李伟华 [12] 治疗 40 例晚期腹腔癌，效果显著。古彩哲 [13] 证明了 IPC 治疗癌性腹水的有效性。江拥军 [14] 比较 120 例大肠癌患者 IPC 与静脉化疗的 1 、 3 、 5 年生存率，发现 IPC 后的生存率较静脉化疗分别增加 23 ％、 27 ％、 20 ％。 Funami[15] 对 257 例腹腔消化道肿瘤患者进行术后腹腔灌注顺铂，发现经治疗后无肉眼转移灶而细胞学阳性患者的 5 年生存率达 33.3 ％，生活质量明显改善。 Scheithauer[16] 对 121 例直肠癌术后早期化疗，其复发率与肝转移率明显低于对照组。 Verbach[17] 报道 43 例腹腔内恶性肿瘤，应用减负荷手术配合 IPC 治疗后， 43.6 ％的病人生活质量改善。

6 ．腹腔化疗的并发症及防治

腹腔给药后，药物主要经门静脉入肝，在肝内代谢后再进入体循环，故毒副作用大为减低，但由于药物的药理作用及给药方法，仍会出现一定并发症。黎丽婵 [18] 报道了博莱霉素引起剧烈腹痛，认为腹痛的严重程度与给药顺序及药物稀释有关，指出使用博莱霉素时，浓度宜偏低，腹痛的防治可给予 2% 利多卡因 5 ～ 10 ml ，静脉滴注。 5-Fu 能抑制机体的体液免疫与细胞免疫 [19 、 23] ，而且以细胞免疫抑制较重 [20] 。可联合左旋咪唑来提高机体细胞免疫功能。有资料 [20] 表明卡铂能引起急性肾功能衰竭。因此，使用该药后应观测病人尿量，及时复查肾功能，一旦发生，应立即停药，并严格按急性肾功能衰竭处理。 IPC 的并发症也可能与导管及穿刺有关。魏丽惠 [21] 报道 ICP 时可发生导管堵塞、脱出、继发性感染、消化道并发症等， Esquivel[22] 报道并发有出血、肠瘘、吻合口裂开、胆瘘等。这些并发症与 IPC 的时机、方式及护理有关，发生率一般较低。