胃癌化疗

一 . 常用化疗药的分类及作用机制

（一）传统分类

⒈烷化剂 主要有环磷酰胺（ CTX ）、异环磷酰胺、氮芥（ HN2 ）、马利兰（ BUS ）、环已亚硝脲（ CCNU ）、卡氮芥（ BCNU ）等。

⒉抗代谢药 主要有甲氨蝶呤（ MTX ）、 6- 巯基嘌呤（ 6-MP ）、氟脲嘧啶（ 5-FU ）、阿糖胞苷（ Ara-C ）等。

⒊植物类 主要有长春新碱（ VLB ）、喜树碱（ VCR ）、三尖杉（ HRT ）鬼臼乙叉甙（ VP-16 ）、紫杉醇（ TAXOL ）等。

⒋抗癌抗生素 主要有放线菌素 D(ACTD) 、丝裂霉素（ MMC ）、博莱霉素 (BLM) 、阿霉素（ ADM ）、表阿霉素等。

⒌杂类 主要有甲基芐肼（ PC2 ）、六甲密胺（ HMM ）、顺氯氨铂（ DDP ）等。

⒍激素类 黄体酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、肾上腺皮质激素类、三苯氧胺、甲状腺素等。

（二）从分子水平及作用机制方面分类

从分子水平及作用机制方面可将化疗药物分为四类：

⒈直接破坏 DNA 的药物

⑴铂类配合物：如顺铂、卡铂。此类药物利用铂部分与 DNA 同一条链的碱基或两条链的碱基形成交叉联结。

⑵烷化剂：如环磷酰胺、马利兰等。这类药物可引起 DNA 分子内鸟嘌呤碱基 N7 或腺嘌呤 N3 分子的交联。其反应过程为：烷化剂中一个基团形成亚胺离子，进而形成正碳离子，并与 DNA 中 GN7 反应；同时烷化剂分子中另一个基团也以同样的方式作用于 DNA 分子中另一个 GN7 ，引起 DNA 双链间或在同一条链的 G · G 间发生交联反应，亦即这类药物利用烷基中的碳与 DNA 的亲核碱基之间形成单功能或双功能共价键，双功能烷化剂可引起链内或链间的交叉联结。

⑶ DNA 嵌合类抗癌药：如放线菌素 D 、柔红霉素、阿霉素等。此类药物能插入 DNA 的双螺旋链，改变 DNA 的模板性质，抑制 DNA 聚合酶从而抑制 DNA 、 RNA 的合成。

⒉间接破坏 DNA 药物

⑴影响核酸合成的药物：如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤； 6- 巯基嘌呤等。氟脲嘧啶在体内先转变为 5- 氟 -2- 脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制 DNA 的生物合成。

甲氨蝶呤可抑制二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，后者传递一碳基因，为合成嘧啶核苷酸和嘌呤苷酸所必需，所以甲氨蝶呤可抑制嘌呤和嘧啶的合成，导致 DNA 的合成明显受到抑制，此外，甲氨蝶呤对胸腺核苷酸合成酶也有抑制作用。

6- 巯基嘌呤进入体内，在细胞内必须由磷酸核糖转移酶转为 6- 巯基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性，抑制次黄嘌呤核嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，因而抑制 DNA 的形成。

⑵博莱霉素、丝裂霉素等通过产生自由基引起碱基损伤和 DNA 链断裂。

⑶鬼臼乙叉苷等可抑制 DNA 拓扑异构酶，使 DNA 与酶蛋白结合形成的易解离复合物趋于稳定和僵化，从而使 DNA 链断裂。

⒊有丝分裂抑制剂 纺缍丝由若干微管集聚而成，纺缍丝连着染色体，由于纺缍丝微管蛋白的收缩，使染色体向两极移动。植物类药物如长春新碱、秋水仙碱等可与微管蛋白结合，阻止微小管的装配。也有人认为，长春新碱主要影响 tRNA ，从而选择性抑制微管蛋白的合成，其结果导致纺缍丝形成障碍，染色体不能向两极移动，而停留在中期赤道板上，终因细胞核结构异常而导致细胞死亡。秋水仙碱的 C 环可与纺缍丝微管蛋白结合，阻止其聚合反应，阻止纺缍丝形成，使其不能发生主动收缩运动，从而使染色体不能向两极运动而致细胞死亡。

⒋蛋白质合成的抑制剂 某些肿瘤细胞缺乏门冬酰胺聚合酶，不能自身合成门冬酰胺，其合成蛋白质所需的门冬酰胺要从细胞外摄取，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质所需的 L- 门冬酰胺，就可导致其蛋白质合成发生障碍。

嘌呤霉素可在核糖体水平干扰遗传信息的翻译，影响蛋白质的合成。嘌呤霉素含有一个连接于氨基酸的氨基核苷，这一结构与连有末端氨基酸的转移 RNA(tRNA) （苯丙氨酰 -tRNA ）非常相似，因而可被转移 RNA 误作为正常氨基酸摄取而成了核糖体 -mRNA-tRNA 复合物，从而抑制正常蛋白质的合成。

（三）按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同分类

按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同可将其分为两大类，即细胞周期非特异性药物（ CCNSA ）和细胞周期特异性药物（ CCSA ）。

CCNSA 能杀死各时相的肿瘤细胞，包括 G0 期细胞，这类药物包括烷化剂、抗癌抗生素和激素类，其作用特点是呈剂量依赖性，即其杀伤肿瘤的疗效和剂量成正比，大剂量间歇给药是发挥疗效的最佳选择。

CCSA 主要杀伤增殖期的细胞， G0 期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中， S 期和 M 期对其最敏感。这类药物包括抗代谢物和植物类，其作用特点是呈给药时机依赖性，小剂量持续给药为最好的给药方式。

二、化疗新的使用方法

（一）新辅助化疗

新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗。手术前给予辅助化疗的时间不可能太长，一般给予 3 个疗程左右。它的作用机制可能不同于手术后 6~12 个疗程的辅助化疗，因此不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。化疗开始越早，产生抗药性的机会就越少，因此近年不少肿瘤如乳腺癌采用新辅助化疗。新辅助化疗的优点有：①可避免体内潜伏的继发灶，在原发灶切除后 1~7 天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长；②可避免体内残留的肿瘤在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而容易转移；③使手术时肿瘤细胞活力低，不易播散等。但目前尚不能肯定其是否能提高肿瘤患者长期生存率。

（二）手术或放疗的辅助化疗

目前辅助化疗受到重视，因为近年对肿瘤开始转移时间的看法与过去有明显不同。过去认为肿瘤开始时仅是局部疾病，以后才向周围侵犯，先由淋巴道转移，最后经血路全身转移，因此治疗肿瘤的关键是早期将肿瘤彻底切除，手术范围力求广泛。但近年已认识到肿瘤发生后，肿瘤细胞即不断自瘤体脱落并进入血循环，其中的大部分虽能被身体的免疫防御机制所消灭，但有少数未被消灭的肿瘤细胞确会成为复发和转移的根源，因此当临床发现肿瘤并进行手术时，事实上大部分患者已有远处转移。因此手术后应当早期配合全身化疗，抓住大部分肿瘤已被切除的机会，及时消灭已转移的微小病灶。

（三）腹腔内化疗

目前胃肠道肿瘤虽然根治术后生存率有一定的提高，但是由于大多数病例就诊时较晚，术后复发的机会较多，因此采用腹腔内化疗以期减少腹腔内复发。癌肿发展到一定阶段，病变累及浆膜，就可能出现浆膜面癌细胞的脱落，成为腹腔内游离癌细胞，引起腹腔种植。药代动力学显示腹腔内给药的药物浓度明显高于全身给药。腹腔内化疗应在术中或术后早期开始，此时体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞增殖速度相应加快，对化疗敏感；若延缓治疗，肿瘤负荷大，化疗效果差，另外手术时腹腔内粘连松解，而新的粘连尚未形成，药物易达到腹腔内所有的部位。腹腔内化疗主要使用于卵巢癌切除术后有微小的残留病灶、胃肠道癌术后有残留，或有高度复发及转移危险、腹膜间皮瘤等。腹腔化疗给药方法有单点穿刺给药法、留置导管法等。腹腔内化疗的并发症有切口感染，腹膜炎、切口出血、化疗药外漏等。

（四）动脉灌注化疗

动脉灌注化疗与全身静脉化疗相比有以下特点：①局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身体循环药物浓度明显降低。②全身副作用明显降低，而局部脏器药物反应相对较重。③局部灌注所用化疗药的剂量可以大大提高。④疗效明显提高。动脉灌注化疗使用方法主要是将导管插入动脉内并经该导管灌注化疗药物。目前动脉灌注化疗主要用于肝癌的治疗，动脉插管的方法有开腹插管（经胃、十二指肠动脉或经胃网膜右动脉插管）及经股动脉插管。近年来皮下灌注泵的应用大大的简化了动脉灌注的操作。动脉灌注化疗的并发症主要有导管感染、导管堵塞、导管脱落以及化疗本身的并发症如肝功能损害、骨髓抑制等。