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..内分泌治疗 |
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乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中是最为成熟和最有成效的。对乳腺癌进行内分泌治疗 . 其副反应少 , 有效病例的缓解期长 , 生存质量亦较高，故无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的补救 , 内分泌治疗都有十分重要的地位 , 内分治疗的疗效与内分泌功能状态无关 , 但与肿瘤细胞的分化及激素受体情况有关。
。在人体的乳腺、子宫、阴道、脑垂体等雌激素的靶器官组织细胞的胞浆中有雌激素受体。雌激素受体是一种分子量约 35 000-90 000 的糖蛋白 , 具有特异性强 , 结合容量低和亲和力高的特性。当乳腺等雌激素靶器官的细胞发生恶变时 , 这种受体可以消亡或保存。如果受体仍保存的细胞 , 其功能就仍受体内 , 泌的调节 , 称此类细胞为激素依赖性细胞 ; 雌激受体消亡的细胞就不再受体内内分泌的调节 , 也就不是雌激素的靶细胞 , 称这类细胞为激素非依赖性细胞。
。孕激素受体的阳性率约为 40% -50%,雌激素受体的阳性率一般为 50% -60%, 原发灶的阳性率略高于转移灶。肿瘤分化差者阳性率较低 , 而分化好者阳性率较高。如常见的浸润性导管癌其阳性率费 60%, 肿瘤内有淋巴细胞浸润则阳性率较低 , 一般而言 , 绝经后的妇女高于绝经前。有人认为绝经前妇女体内内源性雌激素水平较高。因而占领了受体国的位置。
。据研究 , 雌激素受体测定与乳腺癌的疗效有明确激素受体阳性者应用内分泌治疗的有效率约50%-60%, 而阴性者有效率低于 10% , 而若孕酮受体与雌激素受体皆阳性者 , 有效率可达 77% 以上。总的而言 , 受体的含量与疗效的关系呈正相关 , 含量越高 .治疗效果亦越好 ; 受体阴性的细胞常是分化较差的.而术后易复发。无论淋巴结有无转移 , 受 体阳性的预后较阴性者好 ; 测定激素受体制订术后辅助治疗方案时 , 绝经前激素受体阴性者常以化疗作为辅助性治疗 .而雌激素受体阳性 , 尤其是绝经后的病例常应用内分泌治疗作为术后的辅助治疗。
。1. 双侧卵巢切除术 常用于治疗绝经前晚期乳腺癌可使肿瘤萎缩 , 其原因是卵巢切除后可完全或不完全消除雌激素对肿瘤的作用 , 去卵巢的方法有手术切除或放射方法 , 其不同点在于放射治疗从治疗到发生作用常需要较长的时间 , 而手术治疗的作用较于未经选择的病例应用卵巢切除术的有效率为30%-40%, 而激素受体阳性的病例有效率可达 而 0 元。而且有效病例术后亦能获得较长的生存 画床因素可影响卵巢切除术后的疗效 , 在绝经前或经l 年内的病例疗效较好 , 而绝经 1 年以上或年龄小于35 岁者疗效较差 ; 手术与复发间隔时间长 , 尤其超过 2 年以上者可望获得较好的疗效 , 对于肝及脑转移无效 , 而软组织、淋巳结 , 肺及骨转移的疗效较好。对于预防性去卵巢目前仍有争议 , 现在预防性去除卵巢主要应用于绝经前 , 淋巴结转移较广泛的高危复发病例 , 同时激素受体测定阳性者 , 对绝经后或年轻病例则不适合作预防性去卵巢。
。2.肾上腺及脑垂体切除术目的是去除体内雌激素的来源 .主要用于绝经后或己去除卵巢的妇女。 肾上腺切除对肝、脑转移常无效 , 而对骨、肺、软组织及胸膜转移的效果较好。从手术根治到复发间隔时间超过2 年以上者有效率高 , 小于 2 年者常无效。肾上腺切除可消除绝经后妇女体内由肾上腺网状层所分泌的皮质酮及孕烯二酮转化来的雌激素。肾上腺切除术后需补充可的松每日 50_70mg, 肾上腺切除的有效率平均为 32% 。对以往用卵巢切除有效者或激素手体阳性者 .有效率可达 50%_60% 。有效病例术后的生存期较无效者显著延长 , 平均约为 1_2 年。 摩应用药物氨鲁米特 ( 氨基导眠能 ) 能起到药物腺上腺切除作用 , 故双侧肾上腺切除术已很少应用。
。脑垂体切除有效率平均为 34%, 而激素受体阳性的病例有效率可达 60%, 而绝经期 10 年以上者疗效更好。对肝、脑、肺经淋巴道转移者常无效 , 而对软组织、淋巴结、胃及胸膜转移的效果较好。脑垂体 , 去除了垂体分泌的催乳素及生长激素 , 同时去除了绒毛膜促性腺激素 ACTH, 从而降低了卵巢的雌激素及黄体自同水平 , 术后 ACTH 的降低而使促肾上腺的糖皮质激素、雌激素及黄体素的合成减少 , 术 后需补充肾上腺皮质激素 , 甲状腺素及血管减压素 等。脑垂体切除常用的途径有两种 , 即经额途径和经 蝶途径 , 两种方式作用效果相似。一般应用肾上腺切 除术后不必再作脑垂体切除 , 反之亦然。
3. 药物治疗
。(1) 雌激素 : 生理量雌激素可使细胞质内的雌激素受体增加 , 而治疗量时可使雌激素受体由细胞质内 转向细胞核内 , 使细胞质内的雌激素受体含量不足 , 从而抑制 DNA 合成。也有人认为可能是通过机体内 分泌环境的改变 , 而抑制癌细胞的生长 , 雌激素对绝 经 5 年以上者效果较好 , 而对绝经前妇女常无效 , 对 激素受体阳性者疗效较好 , 对皮肤、软组织转移的有 效率较高 , 肺及骨转移次之 , 肝及脑转移常元效。常 用的雌激素制剂有乙 : 快雌二醇 3mg, 3 次 / 日 , 常见 副作用有恶心、呕吐等 , 此外还有乳房肥大、皮肤松 弛 , 乳头、乳晕部着色等 , 值得注意的是有约 10% 病人应用雌激素治疗可造成肿瘤的发展。
。(2) 雄激素 : 雄激素治疗乳腺癌的作用机制尚不 完全明确 , 有人认为生理性雄性激素可通过雄激素受 体的结合 , 从而剌激细胞生长 , 药用量的雄激素可使 雌激素受体由细胞质转向细胞核 , 以防止胞浆内雌激 素受体的再合成 , 也有人认为可能是雄激素抑制了垂 体的促生殖腺激素、滤泡刺激素及黄体生成素 , 从而 使乳腺萎缩。骨转移者用雄激素的效果较好 , 大部分 病人的症状得到缓解 , 因而骨转移病人应首选雄激素 治疗。对软组织及淋巴结转移的病人有效率为 20%, 肺、肝等内脏转移者雄激素疗效差 , 雄性激素治疗乳 腺癌的效果在停经后的妇女较停经前者好 , 但卵巢切 除术后不能用雄激素治疗 , 因为雄激素代谢后可转化 为雌激素从而剌激癌细胞的生长。
。雄激素的常用制剂有丙酸辜丸酬 , 每次 50_ 100mg, 2_3 次 / 周 , 可用半年 ; 去氢辜酣内醋 1_ 2g/ 日 , 肌内注射。口服雄激素类可用二甲辜丸酣 50mg, 4 次 / 日 , 雄激素的副作用主要是男性化症状 , 如脱发、声音嘶哑等 , 停药后自动消失。
。(3) 黄体酣类药物 : 黄体酣类药物治疗乳腺癌的 作用机制可能是大剂量黄体酣有拮抗雌激素作用 , 对 抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用。黄体国同对软组织 转移、局部复发者效果较好 , 骨转移次之 , 对肝及肺 等内脏转移的效果较差 , 对绝经后患者及雌激素受体 阳性者的疗效较好 , 黄体酣常用制剂中有甲孕酬 , 1_1. 5g/ 日 , 肌注效果好 , 甲地孕酣 40mg, 4 次 / 日等。黄体酣的副作用主要有偶发高血压、阴道出血、 皮掺等 , 一般常作为二线用药。
。(4) 抗雌激素药物 : 内分泌治疗中 , 非简体类激 素他莫昔芬 ( 三苯氧胶 ) 已被临床广泛应用 , 安全有 效 , 其作用机制就是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素 受体 , 从而减少胞浆内雌激素受体的含量 , 阻断雌激 素进入癌细胞。也阻断了核内雌激素生成基因的转 录、延缓了细胞分裂 , 防止雌激素受体再合成。另外 他莫昔芬对绝经后病人的疗效较绝经前为好 , 在未经 选择的病人有效率为 30%_40%, 而激素受体阳性 的病人为 55% _60% 0 Fabian 报道绝经后病人他莫 昔芬有效率为 38%, 绝经前病人为 20%, 同时对绝 经前病人他莫昔芬并不能替代卵巢切除。他莫昔芬对 以往内分泌治疗有效者有效率高 , 元效者有效率低 ; 对软组织及骨转移的效果较好 , 而对肝、肺等内脏转 移者效果较差 , 有效病例常在用药数周后出现效果 , 维持时间 8 月。他莫昔芬作为绝经后 , 尤其是激素受 体阳性病例的术后辅助治疗 , 可以有效降低术后早期 复发率。
。(5) 雌激素合成抑制剂 : 氨鲁米特属巴比妥类衍 生物 , 能抑制简体激素的合成 , 导致肾上腺的功能不 足 , 从而起到肾上腺切除的效果。由于氨鲁米特与肾 上腺切除的治疗效果无差别 , 而且亦无肾上腺切除后 功能不足等现象 , 且停药后亦不需要长期补充激素类 药物 , 故应用氨鲁米特以来 , 双侧肾上腺切除术已很 少应用。氨鲁米特的有效率在未经选择的病例中为 30%_35% , 而雌激素受体阳性病例则可达 50%_ 55%, 有效病例的平均生存期为 1l_17 月 , 氨鲁米 特 250mg, 2 次 / 日 , 同时服氢化可的松每日 100mg, 服用 2 周后如无副作用 , 可改为氨鲁米特 250mg, 4 次 / 日 , 氢化可的松 75mg, 2 次 / 日 , 氨鲁米特常见 的副作用有嗜睡、恶心、皮彦等 , 用氨鲁米特有效病 例如失败后可再用其他内分泌药物 , 其有效率为 9%_10%, 因而氨鲁米特目前常作为内分泌治疗的 二线药物。
。(6) 临床上内分泌治疗的应用临床上除了绝经 前病例仍应用卵巢切除术外 , 对绝经后的病人一般采 用他莫昔芬或氨鲁米特治疗 , 而不采用肾土腺切除或 脑垂体切除术。故手术切除内分泌治疗的方法正在逐 步减少。临床上如从手术到复发的问期长 , 软组织或 骨转移者以及绝经以后的病人 , 尤其是雌激素受体以 及孕翻受体阳性者疗效较好 , 而对激素受体测定阴性 肿瘤发展快 , 炎性乳腺炎、肝转移、肺的癌性淋巴管 炎均不适合内分泌治疗。但对其他晚期病例则常作首 选治疗。
。临床上内分泌治疗的原则是 : 绝经后病人如果激 素受体测定阳性 , 或肿瘤发展不快 , 他莫昔芬是最常 用的第一线药 , 甲孕酣或氨鲁米特常作为二线用药 ;他莫苷芬治疗失败后再用氨鲁米特有一半病例可川效 ; 甲地孕酣可使 35%_40% 的病例缓解 ; 对绝 前或经期的病例首选的内分泌治疗方法是卵巢切 术 , 他莫昔芬对这些病例有效率低 , 同时他莫昔芬不能代替卵巢切除术 , 即使卵巢切除有效的病例失 也可考虑用氨鲁米特或同时用甲地孕酣治疗 ; 肿瘤 展快的病例不适合用内分泌治疗 , 应以化疗为主 ;床上内分泌治疗与化疗联合应用的有效率仅稍有 高 , 而生存率和生存期并无提高。
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